El Rol de PPARɑ en el efecto anti hipertrófico de CBD en modelos de hipertrofia cardiaca en células H9c2 inducida por angiotensina tipo II y su relación con AMPK

Abstract

El corazón es el órgano encargado de suministrar sangre a los tejidos del cuerpo, suministrando oxígeno y nutrientes a la periferia. Una característica de este órgano es que responde de manera apropiada frente a las diferentes demandas hemodinámicas del organismo. Dado que las células del tejido contráctil no se pueden replicar, para poder responder a las demandas hemodinámicas, los cardiomiocitos experimentan hipertrofia, siendo una respuesta fisiológica del organismo denominada hipertrofia adaptativa. (Nakamura & Sadoshima, 2018). Cuando estos estímulos se tornan patológicos, el corazón experimenta una hipertrofia denominada maladaptativa, con una disfunción en la capacidad contráctil y un aumento en los marcadores de inflamación y remodelado celular. La hipertrofia cardíaca mal adaptativa, en combinación con la fibrosis son los procesos que últimamente llevan a la imposibilidad de responder frente a las demandas del organismo, imposibilidad definida como insuficiencia cardíaca. Si bien esta patología ha sido estudiada durante décadas, las terapias actuales no son efectivas para el tratamiento o reversión de la hipertrofia maladaptativa, con lo que surge la necesidad de nuevos fármacos. Dentro de esa búsqueda, en nuestro grupo se ha encontrado que el Cannabidiol (CBD) tiene un efecto terapéutico en modelos de hipertrofia e insuficiencia cardiaca. Adicionalmente, en la búsqueda de describir su mecanismo de acción en nuestro grupo se ha descrito que el receptor activado por proliferadores peroxisomales gamma (PPARγ) interviene en la cascada cardioprotectora; que CBD también incrementa los transcritos de la isoforma alfa (PPARα) y que la inhibición de PPARγ previene la transcripción de PPARα, resultando en la prevención del efecto del CBD. Esto alude a que PPARα está involucrado en el efecto del CBD. El presente estudio continúa con la investigación de la vía de señalización que puede estar desencadenando el CBD para ejercer su efecto anti hipertrófico; y evaluando su dependencia de PPARɑ para ejercer dicho efecto. Además se evaluó la implicación de la actividad de AMPK en este fenómeno. Para alcanzar este objetivo, se planteó un modelo de hipertrofia en cultivos de mioblastos cardíacos H9c2, inducida por Angiotensina II (Ang II). Se analizó el nivel expresión de marcadores de hipertrofia cardíaca y de los factores de transcripción PPARs utilizando qPCR en presencia y ausencia de CBD, de igual manera se evaluó el efecto de la inhibición de PPARɑ en este efecto. Además, se evaluó el efecto de AMPK de manera preliminar, a través de la cuantificación de proteína por célula. Los resultados confirman el efecto anti hipertrófico del CBD reportado por el grupo de investigación en modelos de hipertrofia en cardiomiocitos H9c2; en que CBD reduce los parámetros asociados a hipertrofia y logró reducir el efecto de la Ang II en las células. encontró que la inhibición farmacológica de PPARɑ previene este efecto de manera significativa, pero de en menor medida que la inhibición de PPARγ. Con esto se demuestra que PPARα es necesario para que el CBD ejerza su efecto; y se sugiere que PPARα tiene un rol efector en esta vía de señalización, contrastando con PPARγ en la misma vía. Además de esto, los datos sugieren que la cinasa dependiente de AMP (AMPK) está involucrada de manera directa en el efecto cardioprotector del CBD, pero estudios posteriores se requieren para entender este fenómeno de manera conclusiva. Los resultados de este estudio demuestran cómo es que PPARα está involucrado en el efecto cardioprotector del CBD, pero en un menor grado. Los resultados también sugieren la implicación de AMPK en el efecto terapéutico del cannabinoide, haciendo un hincapié en la necesidad de estudios posteriores Estos hallazgos son consistentes con estudios previos, y confirman la capacidad terapéutica del CBD, ejerciendo su acción a través de la actividad de PPARα y posiblemente de AMPK.