La sobrecarga de Ca2+ mitocondrial es un factor clave para el desarrollo de arritmias ventriculares mortales

Abstract

Las arritmias ventriculares son una causa principal de muerte en pacientes con enfermedades cardiovasculares y éstas se asocian a niveles elevados de catecolaminas. El transporte de Ca²⁺ mitocondrial es esencial para iniciar una respuesta adrenérgica; no obstante, la estimulación continua podría llevar a una sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial y disfunción mitocondrial dentro del tejido cardiaco. Este estudio se centra en investigar el rol del Ca²⁺ mitocondrial en arritmias letales y los efectos de su modulación. Ratones C57BL/6 machos fueron administrados con Ru360, un potente y selectivo inhibidor del transporte de Ca²⁺ mitocondrial, o con solución salina por vía intravenosa. Un electrocardiograma (ECG) basal fue tomado, seguido de una administración subcutánea de isoproterenol (ISO). El ECG fue monitoreado por 20 minutos más, después de los cuales se aislaron cardiomiocitos y mitocondrias para estudios de caracterización. La administración de ISO llevó al desarrollo de taquicardia y fibrilación ventriculares, pero el pretratamiento con Ru360 previno exitosamente estas arritmias. Las mitocondrias de corazones tratados con ISO mostraron un contenido de Ca²⁺ mayor, indicando sobrecarga, el cual comprometía la función mitocondrial y la integridad de membrana, evidenciado por un control respiratorio disminuido, menor capacidad de retención de Ca²⁺ y menor potencial de membrana. El ISO también incrementó el estrés oxidante, demostrado por una elevada producción de peróxido de hidrógeno, fuga de electrones y modificaciones oxidativas agudas, así como una dinámica de Ca²⁺ celular errática. Esta disfunción mitocondrial se correlacionó con una menor actividad de respirosomas, pero no a una diferencia en abundancia cuantificada por el perfilado complexómico, la cual fue prevenida por el pretratamiento con Ru360. La sobrecarga de Ca²⁺ mitocondrial contribuye significativamente al desarrollo de arritmias al perturbar la función de los respirosomas e incrementando el estrés oxidante, alterando la dinámica de Ca²⁺ celular. La modulación del transporte de Ca²⁺ mitocondrial es una estrategia prometedora para el desarrollo de terapias antiarrítmicas innovadoras.